Covid: decine di pubblicazioni sull'associazione tra vaccinazione e cancro
La terza rotaia: vaccini Covid-19 e cancro
Vorrei affrontare un argomento molto controverso, che è diventato il terzo binario tra i biologi oncologi e la comunità medica in generale: il possibile legame tra il vaccino contro il Covid-19 e il cancro. Poiché la missione del mio laboratorio è incentrata sulla prevenzione del cancro, non posso in tutta coscienza ignorare l'elefante nella stanza.
Come abbiamo affermato io e il mio collega, il Dr. Wafik El-Deiry, biologo oncologo di fama internazionale, durante l'incontro di settembre dell'ACIP sui vaccini anti-Covid, quasi 50 pubblicazioni hanno riportato un'associazione temporale tra la vaccinazione a mRNA contro il Covid-19 e l'insorgenza del cancro. Studi epidemiologici (uno in Italia e uno in Corea del Sud) hanno anche descritto un aumento dell'incidenza del cancro tra i soggetti vaccinati contro il Covid rispetto ai gruppi non vaccinati (sebbene con alcune precisazioni). Queste segnalazioni si stanno moltiplicando ed è ora di riconoscere che potrebbe verificarsi qualcosa di significativo, anziché ignorarle del tutto; quest'ultima risposta sembra essere la reazione dominante nel mondo accademico, nei media e nelle nostre agenzie di regolamentazione.
Il mio obiettivo qui è quello di analizzare la scienza e delineare meccanismi biologici plausibili tra l'associazione tra il vaccino mRNA contro il Covid e il cancro, che giustificano ulteriori e urgenti indagini. Lo scopo non è quello di avanzare affermazioni in senso lato, ma di inquadrare la questione che deve essere affrontata nella speranza che si apra un dibattito scientifico aperto e, cosa ancora più importante, che i finanziamenti per la ricerca possano essere indirizzati verso quest'area di preoccupazione urgente e in crescita. Il clima attuale ha reso impossibile per gli scienziati studiare questo argomento senza timore di ripercussioni personali o professionali.
Ciò che sappiamo e ciò che non sappiamo
Attualmente, non ci sono studi pubblicati che dimostrino un meccanismo causale diretto attraverso il quale i vaccini a mRNA inducano il cancro. Tuttavia, ciò non significa che tale nesso causale non esista. In effetti, esistono almeno tre meccanismi biologicamente plausibili che, a mio avviso, meritano uno studio e una valutazione rigorosi, dati i loro noti legami con l'insorgenza del cancro. Ho già scritto di questi meccanismi in altri contesti, ma qui spiegherò come potrebbero applicarsi ai vaccini a mRNA contro il Covid-19.
Meccanismo 1: Trasformazione cellulare dovuta alla biologia delle proteine Spike
La trasformazione di una cellula normale in una cellula cancerosa comporta l'alterazione di molteplici meccanismi di protezione che controllano la crescita cellulare, la sopravvivenza e la riparazione del DNA. I vaccini a mRNA contro il Covid agiscono istruendo le cellule dell'organismo a produrre la proteina spike del SARS-CoV-2 per periodi di tempo prolungati (da giorni a settimane, mesi e persino anni). Questa proteina spike estranea scatena quindi una risposta immunitaria.
Studi di laboratorio hanno riportato che la proteina spike, prodotta sia da infezione che da vaccinazione, ha attività biologiche. Interagisce con vie cellulari che regolano il ciclo cellulare, le funzioni di oncosoppressore e i meccanismi e le vie di riparazione dei danni al DNA. Pertanto, in teoria, tali interazioni della proteina spike con queste vie potrebbero contribuire alla trasformazione cellulare, sebbene lo stesso si possa dire per l'infezione da Covid-19 stessa. La differenza, tuttavia, risiede nella durata della produzione della proteina spike dopo la vaccinazione rispetto all'infezione naturale. Ciò solleva anche un'importante questione: se le infezioni multiple da Covid siano biologicamente equivalenti alla proteina spike artificiale prodotta dal vaccino?
Poiché la proteina spike prodotta dall'mRNA può persistere per un periodo che va da pochi giorni a settimane, mesi e persino anni dopo la vaccinazione, è importante riconoscere se l'incidenza del cancro sia correlata all'espressione (o alla persistenza) della proteina spike nell'organismo, ma anche se sia presente nei tumori. Un recente studio di caso ha dimostrato che la proteina spike può essere espressa nel carcinoma mammario metastatico. Pertanto, nel riflettere sulla relazione tra vaccinazione anti-Covid e cancro, è molto importante considerare l'esposizione cronica a un agente con attività biologica che interrompe il ciclo cellulare e le vie di risposta ai danni del DNA. Escludere del tutto questa possibilità sembra negligente. Attualmente i dati non sono sufficienti per trarre conclusioni definitive su tutto ciò e, in assenza di tali dati, questo meccanismo non può essere escluso del tutto.
Meccanismo 2: Integrazione genomica ed espressione genica disregolata dovuta a contaminanti residui del DNA
È ormai riconosciuto dai produttori, dalla FDA e da altri, tra cui un laboratorio del NIH, che nei vaccini a mRNA sono presenti impurità residue del DNA.
Sebbene molti abbiano sostenuto che le quantità presenti nelle preparazioni vaccinali siano troppo piccole per essere dannose, i fatti rimangono: (1) questi frammenti esistono, (2) sono veicolati in una nanoparticella lipidica che consente al DNA di penetrare efficacemente nelle cellule e nel nucleo, e (3) le dimensioni di questi frammenti possono facilmente integrarsi nel genoma, soprattutto quando le cellule si dividono e subiscono la riparazione naturale del DNA. Poiché non sono stati condotti studi che dimostrino che la quantità di queste impurità sia insufficiente per trasfettare le cellule e che non si integrino, è al momento pura speculazione che ciò non possa e non accada. In altre parole, nessuno studio ha ancora dimostrato che queste impurità siano troppo minime per penetrare nelle cellule o integrarsi nel DNA.
Nel caso del vaccino Pfizer, un sottoinsieme di impurità contiene sequenze di DNA che sono elementi regolatori virali, che per definizione influenzano l'espressione genica. Inoltre, nuove scoperte suggeriscono che il vaccino Pfizer contenga anche DNA metilato, in grado di stimolare un pathway cellulare chiamato cGAS-STING. Pertanto, almeno nel caso del vaccino Pfizer, queste impurità del DNA non solo non possono integrarsi, ma possono potenzialmente avere effetti di vasta portata.
In linea di principio, gli eventi di integrazione del DNA nel contesto genomico sbagliato potrebbero disregolare l'espressione genica e contribuire alla trasformazione cellulare, soprattutto se combinati con l'attivazione prolungata del percorso cGAS-STING e la regolazione del gene promotore SV40.
Il fondamento della biologia molecolare è la capacità di utilizzare nanoparticelle lipidiche per introdurre il DNA nelle cellule. Un effetto collaterale indiscusso di questo processo è che una parte del DNA si integra. E quando si integra, ha la capacità di alterare l'espressione genica e di interromperne la funzione. Presumere che ciò non possa accadere con le impurità del DNA nei vaccini a mRNA è fuorviante. Semplicemente non conosciamo il destino delle impurità del DNA nei vaccini a mRNA quando entrano in contatto con le cellule (sia in vitro che in vivo). Non ci sono dati che affermino che ciò non possa accadere e che non accada dopo la vaccinazione.
Quasi tutti i biologi molecolari concorderebbero sul fatto che il trasporto di DNA in nanoparticelle lipidiche alle cellule sia una trasfezione di DNA pura e semplice. Pertanto, questo meccanismo (e gli effetti dell'integrazione della sequenza del promotore SV40 e del DNA metilato trasfettato) rende possibile, in teoria, che i contaminanti del DNA inizino o guidino la trasformazione cellulare nel contesto giusto. La domanda aperta è con quale frequenza ciò si verifichi e se ciò si verifichi. Ad oggi, la risposta a questa domanda è sconosciuta e, come accennato in precedenza, nessuno sta studiando se ciò si verifichi e con quale frequenza. Pertanto, al momento non possiamo trarre conclusioni a favore o contro questi meccanismi.
Meccanismo 3: Disregolazione immunitaria: il collegamento più plausibile
Il meccanismo più plausibile che collega la vaccinazione al cancro, soprattutto per quanto riguarda le associazioni temporali, coinvolge il sistema immunitario. Diversi studi peer-reviewed hanno documentato alterazioni immunitarie a seguito di ripetute vaccinazioni a mRNA, tra cui aumento delle citochine infiammatorie, esaurimento delle cellule T, elevata produzione di anticorpi IgG4 e soppressione immunitaria transitoria.
Il sistema immunitario svolge un ruolo fondamentale nel controllo del cancro, identificando ed eliminando le cellule trasformate prima che possano progredire. Può anche agire come un potente cancerogeno e promotore del cancro sotto forma di infiammazione, soprattutto se cronica. Pertanto, se il sistema immunitario è temporaneamente compromesso o disregolato, o eccessivamente reattivo, la combinazione di un'immunosorveglianza fallita e di un'infiammazione cronica potrebbe non solo consentire alle cellule anomale preesistenti di espandersi, ma di fatto promuoverne la completa trasformazione neoplastica. Ciò potrebbe portare a una tumorigenesi promossa e persino accelerata, facilmente osservabile all'interno delle finestre temporali descritte.
Tempistica e sviluppo del cancro
La maggior parte dei tumori solidi impiega anni per svilupparsi. Pertanto, è improbabile che qualsiasi tumore che compaia entro 6-12 mesi dalla vaccinazione (ad eccezione di alcuni linfomi, che possono progredire dalla trasformazione maligna iniziale entro poche settimane o pochi mesi) derivi da eventi scatenanti causati dal vaccino a mRNA attraverso i meccanismi 1 o 2.
Tuttavia, anche se il vaccino a mRNA contro il Covid-19 non fosse il fattore scatenante, permangono scenari plausibili in cui cellule tumorali pre-maligne o occulte preesistenti (già geneticamente instabili e pronte per una completa trasformazione neoplastica) potrebbero essere accelerate da effetti indesiderati della proteina spike o da rari eventi di integrazione del DNA. Inoltre, qualsiasi tumore dormiente o microscopico tenuto sotto controllo dalla sorveglianza immunitaria potrebbe, in linea di principio, essere scatenato o promosso attraverso la disregolazione immunitaria (meccanismo 3).
Modelli da tenere d'occhio
Diversi studi hanno documentato cambiamenti misurabili nella funzione immunitaria dopo ripetute vaccinazioni con mRNA, tra cui infiammazione, autoimmunità e una forma di immunodeficienza funzionale acquisita. Questi cambiamenti sono stati documentati anche con il Covid lungo, quindi sarà importante analizzare tendenze e modelli di dati tra vaccinati e non vaccinati, e anche tra vaccinati e non vaccinati per il Covid lungo.
Poiché l'immunodeficienza è spesso accompagnata da infiammazione cronica, entrambe hanno implicazioni dirette sulla sorveglianza e sulla permissività dei tumori. Pertanto, ci sono segnali che ci si potrebbe aspettare di osservare sulla base di modelli prevedibili di cancro osservati in altre forme di immunodeficienza acquisita (ad esempio, HIV o pazienti sottoposti a trapianto d'organo). I meccanismi alla base di questi tumori sono ben consolidati e ampiamente riconosciuti tra i biologi oncologi.
tumori linfoidi
La prima e più immediata osservazione sarebbe un aumento delle neoplasie linfoidi, in particolare linfomi non-Hodgkin (LNH), linfomi a cellule T e linfomi aggressivi a cellule B come il linfoma di Burkitt o il linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL ) . Questi tumori sono strettamente correlati ai meccanismi di controllo immunitario e all'oncogenesi da EBV. In condizioni di stress o esaurimento immunitario, le cellule B con infezione latente da EBV possono sfuggire al controllo, subire un'espansione clonale e acquisire le ulteriori alterazioni genomiche necessarie per la completa trasformazione.
Nei pazienti immunocompromessi, tali linfomi spesso compaiono entro pochi mesi dalla disfunzione immunitaria. Pertanto, dinamiche temporali simili a seguito di ripetute vaccinazioni con mRNA, o qualsiasi perturbazione immunitaria prolungata, giustificherebbero un attento esame epidemiologico.
In particolare, nei casi clinici pubblicati è stata riscontrata una rappresentazione sproporzionata di linfomi post-vaccino, che include sia casi di nuova insorgenza che ricadute rapide dopo la remissione. Non è ancora chiaro se queste osservazioni rappresentino una coincidenza, un bias di segnalazione o una reale compromissione immunitaria. Tuttavia, il modello in sé è biologicamente coerente con ciò che ci aspetteremmo se l'immunosorveglianza fallisse.
Tumori associati a virus
La successiva categoria di tumori che si prevede aumenterà includerà quelli a eziologia virale, poiché la loro comparsa è spesso dovuta a un'immunosorveglianza inefficace. Tra questi rientrano il sarcoma di Kaposi, il carcinoma a cellule di Merkel, i tumori cervicali e orofaringei (indotti da HPV) e il carcinoma epatocellulare (HBV/HCV). Tali tumori insorgono tipicamente in un contesto di immunosoppressione, infiammazione cronica o entrambi.
Un aumento di questi tipi di cancro, soprattutto tra gli individui senza immunosoppressione classica, potrebbe indicare una rottura dell'immunoediting, con conseguente perdita dell'equilibrio ospite-virus. Una perdita del controllo immunitario dell'infezione latente da HPV potrebbe accelerare la progressione oncogenica all'interno della cervice o dell'orofaringe. Analogamente, una ridotta attività delle cellule T citotossiche potrebbe consentire la manifestazione di lesioni subcliniche delle cellule di Merkel o di Kaposi.
Leucemie e sindromi mielodisplastiche
Diversi studi di associazione temporale hanno riportato casi di leucemie acute e sindromi mielodisplastiche (MDS) a seguito di vaccinazione. Queste neoplasie sono altamente sensibili agli ambienti infiammatori e immunomodulatori, ma anche alle esposizioni ambientali che compromettono l'integrità del DNA. Pertanto, è plausibile che un aumento dell'attivazione immunitaria sostenuta seguito da una soppressione possa accelerare l'espansione dei cloni pre-leucemici già presenti nel midollo osseo invecchiato. È anche plausibile che le impurità del DNA presenti nei vaccini a mRNA possano integrarsi preferenzialmente nelle cellule precursori emopoietiche, particolarmente suscettibili allo stress genotossico. L'integrazione all'interno di regioni genomiche vulnerabili di queste cellule potrebbe, in teoria, avviare la trasformazione leucemica.
Sebbene tali dinamiche clonali possano essere sottili a livello di popolazione, potrebbero diventare rilevabili attraverso studi longitudinali, in particolare se stratificate per età, storia vaccinale e marcatori di attivazione immunitaria.
Tumori solidi aggressivi o insoliti
Infine, ci si potrebbe aspettare l'insorgenza di tumori solidi rari o insolitamente aggressivi in prossimità temporale della vaccinazione a mRNA. Tra questi potrebbero rientrare gliomi di alto grado, carcinomi pancreatici, sarcomi a rapida proliferazione, tumori al seno e altri tumori solidi.
A livello di popolazione, l'associazione tra cancro e vaccinazione si manifesterebbe probabilmente come un aumento sproporzionato dei tumori ematologici (linfomi, leucemie) e dei tumori associati a virus rispetto alle tendenze iniziali. Ci si potrebbe anche aspettare un aumento dei tumori a esordio precoce o di cluster di tumori in rapida progressione o resistenti al trattamento entro brevi intervalli post-vaccinazione se l'infiammazione cronica o l'esaurimento delle cellule T fossero la causa. I tumori dormienti, occulti, in situ o le micrometastasi potrebbero diventare più attivi se l'immunosorveglianza viene attenuata o se le citochine infiammatorie alterano il microambiente stromale. Questi potrebbero facilmente manifestarsi nell'arco di 12-36 mesi post-vaccinazione.
Sebbene nessuno di questi modelli possa dimostrare un nesso di causalità, tale modello non dovrebbe essere liquidato come una coincidenza. Altre esposizioni ambientali, come il tabacco, l'amianto e gli interferenti endocrini, sono state collegate al cancro. Gli avvertimenti iniziali sono stati accolti con scetticismo, eppure in ciascuno di questi esempi, studi rigorosi, osservazioni e ricerche sperimentali hanno dimostrato la loro relazione causale. Lo stesso principio dovrebbe applicarsi qui. I ricercatori devono essere autorizzati a replicare e ampliare queste analisi, liberi da censure, ritorsioni personali o professionali.
Valutare e quantificare questi potenziali meccanismi deve diventare una priorità della ricerca se vogliamo dare un senso al crescente numero di segnalazioni che collegano l'insorgenza del cancro alla vaccinazione contro il Covid-19 e determinare se queste associazioni riflettono reali relazioni causali.
Studi a lungo termine a livello di popolazione saranno essenziali per scoprire se alcuni tipi di cancro, in particolare i sottotipi rari o aggressivi, si verificano più frequentemente negli individui vaccinati rispetto a quelli non vaccinati. Per questo motivo, è fondamentale per la salute pubblica che la comunità scientifica e le agenzie di regolamentazione si impegnino in un'indagine rigorosa e imparziale su questi aspetti.
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